Az ország király nélkül maradt, a főnemesség jelentős része meghalt, a török ostromolta Budát, valamint az országban megindult a harc a hatalomért. A nemesség többsége az 1505-ös rákosi országggyűlés határozatával összhangban Szapolyai Jánost támogatta, a Habsburg-pártiak pedig Ferdinándot választották új királlyá. Az ország két részre szakadt. A két uralkodó között többéves hatalmi harc kezdődött el. A török Szapolyai oldalára állt, hisz egyedül a Habsburgok jelentettek számukra komoly veszélyt. Végül a két király 1538-ban Váradon megegyezett, kölcsönösen elismerték egymás hatalmát, valamint azt, hogy Szapolyai halála után az ő országrésze is Ferdinándra száll. Szapolyai János azonban megszegte az egyezményt, és fiának akarta biztosítani a trónt, mire Ferdinánd hadaival Buda irányába indult.
Az oszmánok ezt nem hagyhatták, és ők voltak a gyorsabbak, így került 1541-ben Buda török kézre, az ország pedig három részre szakadt. Ferdinándé maradt az északi és nyugati peremvidék — a továbbiakban ezt nevezték királyi Magyarországnak. A török az ország középső és alföldi területeit, az ún. hódoltságot foglalta el. Erdélyt és Kelet-Magyarországot (Partium) János Zsigmond magyar királyként megtarthatta, de török hűbéri függést kellett vállalnia, s évi adót fizetett a töröknek. Az önálló középkori magyar állam története ezzel véget ért.